Eduardo Tizzano. Director Genetica Clinica y Molecular Hospital Vall d’Hebron

Los movimientos voluntarios de las personas son consecuencia de que una primera neurona motora ubicada en el cerebro  informa a una segunda neurona motora de la medula espinal que es la que está en contacto con el músculo, y hace que éste se mueva. En la Atrofia Muscular Espinal (AME) estas neuronas motoras están afectadas y no transmiten bien la información de movimiento al músculo. Aparece entonces la debilidad muscular con atrofia por culpa de las esas neuronas motoras ubicadas en la médula espinal. La AME es una enfermedad de la que se tiene conocimiento desde hace más de 150 años, pero no fue hasta el 1995 que se detectó el gen que la causaba (SMN1). Afecta a una de cada 6.000-10.000 personas y cada año en Cataluña se diagnostican unos 10-15 casos nuevos y en toda España unos 89-90 casos.

El gen causante de la AME es el SMN1 que produce la proteína SMN, y 1 de cada 40 personas sanas puede llevar una copia  alterada (portadores asintomáticos); para tener AME es imprescindible tener las dos copias alteradas heredada una de cada progenitor. Todas las personas para moverse necesitan del gen SMN1, y en el caso de los afectados por AME al no tenerlo, un gen complementario (SMN2) con menor capacidad de producir la proteína SMN intenta suplir la cantidad de proteína SMN faltante. Como es una proteína muy importante para las células, la cantidad de proteína SMN que produce el SMN2 ayuda a para vivir pero no para evitar la enfermedad.  Por lo tanto el gen SMN2 no es tan potente como el SMN1. Se podría ver como si ese gen SMN1 fuese un Ferrari y el SMN2 un 600. El SMN2 hace muy poca proteína completa funcionante. La gran mayoría de proteína que hace el SMN2 es incompleta porque le falta una parte (la que depende del exón 7 del gen) y se degrada entonces más rápido y es inefectiva..

De acuerdo a la edad de primeros síntomas y el grado de debilidad muscular se clasifica en 3 grandes tipos:

Tipo I pacientes cuya debilidad implica todo el tronco y que nunca llegan a sentarse.

Tipo II  pacientes que llegan a sentarse pero no logran deambulacion espontanea.

Tipo III  pacientes que llegan a deambular pero pierden esa capacidad luego en etapas posteriores.

Todos los pacientes carecen del gen SMN1 y tienen el gen SMN2. Los pacientes con la forma tipo I tiene en su gran mayoría 2 copias  (una minoría tiene 1 o 3 copias). Los pacientes tipo II tienen tres copias en su mayoría y los pacientes tipo III entre tres y cuatro copias. Existen algunos casos discordantes como pacientes tipo I con 3 copias  o tipo II con 2 copias por lo tanto no es posible dar un pronóstico categórico en base al número de copias SMN2.

En definitiva la AME es causada por la ausencia o mutación del gen SMN1 y por tanto hay menos proteína SMN.  Sin la proteína SMN no se puede vivir, con un poco de proteína ya se puede vivir pero no evitar la enfermedad y entonces si se consiguiera aumentar la cantidad de proteína tendríamos  una opción terapéutica, ya que cuanto menos proteína hay mayor es la afectación y  debilidad muscular.

Terapias en desarrollo

Actualmente se sigue y trata a los pacientes con una serie de  terapias conjuntas basadas en los siguientes ámbitos:

• Rehabilitación
• Fisioterapia
• Adecuada nutrición
• Cuidados respiratorios
• Cirugía de columna o deformidades

Alrededor de estas 5 aproximaciones hay que ir introduciendo otras terapias más especificas para lograr mejorar la calidad de vida y  detener el proceso evolutivo de la enfermedad.

Terapia Farmacologica

Se puede ayudar con neuroprotectores (por ejemplo el Olesoxime, que todavía está en fase de experimentación)  o estimulantes de la fuerza muscular como el Salbutamol (que actúa por un lado aumentando el rendimiento muscular y por otro optimizando la función del SMN en las uniones neuromusculares y el músculo y posiblemente las neuronas motoras, pero su efecto no ha sido totalmente evaluado en ensayos clínicos contrastados aunque muchos pacientes lo reciben a la espera de resultados de ensayos clínicos con otros medicamentos.

Terapias Avanzadas

La llamada terapia antisentido para incluir el exon 7, se trata de introducir un parte pequeña de DNA (llamado oligonucleotido) que se pega al RNA que se origina en el gen SMN2  y hace que  el RNA sea completo y por consecuencia la proteína también. Esta es la base de la terapia con Nusinersen del laboratorio Ionis que está en pleno ensayo clínico multicentrico (con pacientes tipo I y tipo II y III que no caminan) en distintos países incluyendo España con resultados prometedores.

Terapia génica

Se introduce un virus (AAV9) con el gen SMN1 y se inyecta una sola vez para que llegue a las neuronas motoras. Allí la versión normal del gen  hace que se produzca un RNA completo y por lo tanto la proteína sea también completa. Hay un estudio piloto realizado en 15 pacientes AME I de Estados Unidos también con resultados prometedores.

Lo que quiere decir esto es que a parte de las 5 terapias tradicionales, hay que hallar combinaciones de las terapias farmacológicas, avanzadas y genicas que se están ensayando para tener protocolos de tratamiento. Esta combinación de terapias hace que no se sepa cómo va a responder el paciente, ni cuanto vamos a revertir del proceso de enfermedad con una terapéutica prolongada. Habrá que esperar resultados a largo plazo  donde seguramente nos vamos a encontrar ante un “nuevo” paciente.

En conclusión los pasos que hay que se seguir son:

– Intentar aplicar las terapias existentes para mejorar la calidad de vida

– Observar cómo se pueden retrasar los efectos de la debilidad muscular

– Con los años encontrar una curación para la enfermedad.