La miastènia greu és una malaltia autoimmune, d’etiologia no coneguda que afecta la unió neuromuscular. Clínicament es caracteritza per l’aparició de debilitat muscular després d’una activitat perllongada, amb tendència a la recuperació després d’un període d’inactivitat o amb l’administració de fàrmacs anticolinesteràsics. El mecanisme patogènic consisteix en la destrucció específica dels receptors d’acetilcolina de la membrana postsinàptica de la placa motora intervinguda per anticossos. El tractament immunomodulador que s’aplica actualment en la miastènia ha canviat el seu pronòstic, que rarament és ara greu o fatal.

Epidemiologia

La M.G és poc freqüent, i afecta totes les races. La incidència de nous casos és de 2 a 5 pacients per milió per any i la seva prevalença aproximada és de 50-120 malalts per cada milió d’habitants. La relació dona – home és, en general, de 2:1; en edats primerenques de la vida és de 4:1, i a la vellesa s’iguala.

Quadre clínic

Els pacients amb miastènia greu presenten fatigabilitat muscular dels músculs voluntaris cranials o de les extremitats, que és variable i en general pitjor al vespre. La força muscular varia d’un dia a un altre, fins i tot d’un moment a un altre, sempre en relació amb l’exercici efectuat. Després del repòs, els pacients recuperen total o parcialment la força muscular, igual que després de l’administració de fàrmacs anticolinesteràsics. Les manifestacions clíniques es localitzen sobretot a la musculatura ocular extrínseca, amb diplopia i ptosi palpebral, generalment asimètriques i canviants. Fins a un 90% de pacients presenten al llarg de la malaltia símptomes oculars. La debilitat i fatigabilitat dels músculs bulbars produeix veu nasal, disàrtria i disfàgia. A les extremitats, s’afecten amb més freqüència els proximals que els distals. Pot afectar la musculatura respiratòria, cosa que produeix dispnea i, en alguns casos, crisi respiratòria aguda. L’exploració clínica ha de demostrar la debilitat muscular després de l’exercici i això es fa mitjançant la repetició d’un moviment un nombre elevat de vegades, com, per exemple, flexionar el coll o aixecar els braços.

Classificació. Segons l’evolució clínica i la resposta als tractaments utilitzats, s’ha fet una classificació de les diferents formes o estadis clínics en els pacients miastènics. La més emprada és la d’Osserman de 1958, modificada el 1971, que classifica els pacients en quatre estadis:

Estadi I. Miastènia ocular (20%). Durant els 2 primers anys, el risc de desenvolupar una miastènia generalitzada és del 60%.

Estadi IIa. Miastènia generalitzada lleu; progressió lenta, sense crisi i amb bona resposta farmacològica (30%).

Estadi IIb. Miastènia generalitzada moderada, amb afectació de la musculatura bulbar, encara que sense crisi. Tractament farmacològic menys eficaç (20%).

Estadi III. Miastènia aguda de curs fulminant, amb progressió ràpida de la simptomatologia i resposta pobra als fàrmacs. Crisis d’insuficiència respiratòria i alta incidència de timoma. Major risc de mortalitat (11%).

Estadi IV. Miastènia greu d’aparició tardana, amb comportament similar a l’estadi III. Cert risc de mortalitat. (9%).

Etiopatogènia

Està demostrat que la patogènia autoimmune de la miastènia greu està intervinguda per immunitat humoral, específicament per anticossos circulants davant del receptor d’acetilcolina ( anticossos antireceptors d’acetilcolina (AcRAch ) ). El valor patogènic d’aquests anticossos, presents en el 80 – 90% de pacients, s’ha demostrat mitjançant diversos experiments, com ara que és possible provocar símptomes miastènics en animals als quals s’inocula IgG purificada procedent de pacients amb miastènia greu i que la immunització d’animals amb RAch purificats d’una altra espècie desencadena no solament una resposta d’AcRAch, sinó miastènia greu experimental. La pèrdua de receptors nicotínics d’acetilcolina (RAch) postsinàptics de la unió neuromuscular és la que causa la debilitat muscular i la fatigabilitat que presenten els pacients miastènics. Una sèrie d’experiments han demostrat que els AcRAch produeixen la pèrdua dels RAch mitjançant tres mecanismes bàsics: endocitosi, degradació per fixació de complement i bloqueig funcional.L’afectació freqüent de la glàndula tímica suggereix l’existència d’antígens compartits per les cèl·lules del tim i els receptors d’acetilcolina.

Anatomia patològica

En la placa motora i en els estudis ultraestructurals s’observen alteracions en els plecs i en les esquerdes sinàptiques. Usant alfa-bungarotoxina marcada es comprova una pèrdua de receptors d’acetilcolina, i amb tècniques immunohistoquímiques, l’existència d’IgG i complement en la membrana postsinàptica. Al múscul esquelètic, de vegades, hi ha afegits perivasculars de limfòcits (limforràgies).

Tim. Al voltant d’un 65% dels pacients té hiperplàsia tímica. En el 15% dels casos hi ha un tumor tímic, timoma, generalment benigne i que afecta homes en un 60% de casos. La miastènia associada a un tumor tímic (benigne o maligne) és excepcional abans dels 30 anys.

Diagnòstic

El diagnòstic de miastènia greu es confirma mitjançant la pràctica de diferents proves: administració de fàrmacs anticolinesteràsics, estudi electrofisiològic i determinació en el sèrum dels AcRAch. La prova de l’edrofoni ( Tensilón® ), consisteix a administrar-ne 2 mg per via intravenosa i, en cas que no hi hagi reacció d’hipersensibilitat, 8 mg més en els següents 30 seg. Ha de produir-se una millora franca de la debilitat muscular en menys d’1 min, tornant a les condicions basals al cap de 4 o 5 min. Abans d’iniciar el test cal establir el múscul en el qual volem objectivar la millora ( elevador de la parpella, recte extern… ). En ocasions la prova és falsament negativa i, en casos excepcionals, falsament positiva. Cal que desconfiem de les millores “subjectives” després de practicar la prova. En ocasions, la seva pràctica pot anar seguida de bradicàrdia, nàusees, dolors abdominals i vòmits, deguts tots ells a aquest efecte muscarínic. Si aquests apareixen, pot ser necessària l’administració d’atropina.

L’estudi electromiogràfic és també una ajuda en el diagnòstic de la malaltia. Amb l’estimulació repetitiva s’observa un decreixement progressiu en l’amplitud dels potencials evocats (sensibilitat del 77%). Aquest estudi pot ser negatiu quan la malaltia es limita a la musculatura ocular. Utilitzant l’electromiografia de fibra única, es pot detectar un augment de la fluctuació (jitter) o interval interpotencial entre fibres musculars que pertanyen a una mateixa unitat motora (sensibilitat del 92%).

La determinació d’AcRAch si és positiva confirma el diagnòstic de miastènia greu. El 85% dels pacients amb MG generalitzada i el 50 % dels pacients amb miastènia ocular presenten positivitat d’aquests anticossos. La relació entre la clínica i els títols d’AcRAch és vàlida de forma individual. Així, un pacient en remissió clínica que ha negativitzat els anticossos és molt poc probable que presenti recaiguda de la malaltia, mentre que un pacient en remissió clínica però amb anticossos positius és probable que la presenti. Encara que globalment no existeix una correlació estreta entre els títols d’aquests anticossos i la gravetat de la malaltia, individualment constitueixen un bon marcador del tractament, ja que els títols disminueixen amb el tractament immunosupressor.

Cal descartar l’existència de timoma amb la tomografia informatitzada (TC) o la ressonància magnètica (RNM) toràcica que són les tècniques d’elecció.

El diagnòstic diferencial cal establir-lo amb els estats de fatiga emocional i la debilitat muscular histèrica o simulada, així com amb la distròfia oculofaríngea, les miopaties mitocondrials, les paràlisis agudes motores oculars, com el botulisme, la polineuropatia aguda que afecta els parells cranials i l’encefalopatia de Wernicke. La polimiositis pot recordar en algun moment la miastènia greu, encara que no es manifesta amb afectació ocular.

Tractament

En el tractament de la miastènia greu s’han de considerar dos aspectes terapèutics diferents, el tractament simptomàtic i el tractament immunomodulador. El primer es refereix a les mesures farmacològiques utilitzades per a tractar els símptomes del pacient, però que no actuen sobre la malaltia en si (anticolinesteràsics) i el segon a la utilització de tractament específic de la malaltia (timectomia, glucocorticoides , immunodepressors). La plasmafèresi o el tractament amb immunoglobulinas endovenoses han de considerar-se com unes tècniques terapèutiques per a situacions transitòries, generalment greus. Determinats fàrmacs poden agreujar els quadres miastènics i, per tant, cal evitar-los en aquests pacients. Així succeeix amb alguns antimicrobians, com aminoglucòsids i eritromicina, sals de liti i de magnesi, quinina, procaïnamida, bloquejadors beta, penicil·lamina i, probablement, amb altres fàrmacs com les quinolonas (ciprofloxacina).

Tractament mèdic

Els fàrmacs anticolinesteràsics han d’emprar-se sempre, donada la seva gran efectivitat i toxicitat escassa. Són molt útils per a controlar símptomes, però administrats sols, únicament aconsegueixen remissions en formes poc greus de miastènia i en les formes oculars.

Fàrmacs anticolinesteràsics

Els fàrmacs anticolinesteràsics més emprats són la neostigmina i el bromur de piridostigmina. Cal emprar-ne un o l’altre, però no associacions d’ambdós, ja que no s’aconsegueixen millors resultats.És difícil establir les dosis òptimes, que cal modificar d’acord amb el control dels símptomes. En els casos d’intensitat moderada, pot iniciar-se el tractament amb 30 mg de neostigmina o 120 mg de piridostigmina 3 vegades al dia. Si no s’aconsegueixen els efectes terapèutics desitjats, pot augmentar-se la dosi de cada presa. Si s’utilitza la via intramuscular, la dosi total ha de ser la desena part de la que rebia per via oral, i si l’administració és intravenosa, cal reduir-la 30 vegades. La majoria dels pacients pot estabilitzar-se amb la utilització adequada dels fàrmacs anticolinesteràsics i fins i tot existeix un percentatge que oscil·la entre el 15 i el 20%, que pot presentar una remissió espontània. Quan l’evolució del pacient amb fàrmacs anticolinesteràsics i timectomia no és correcta o es tracta de pacients majors de 60 anys no sotmesos a timectomia i tractats només amb anticolinesteràsics i que no evolucionen bé, cal fer tractament immunosupressor, inicialment amb glucocorticoides.

Crisi miastènica i crisi colinèrgica

Les crisis miastèniques són rares en els malalts ben tractats. En cas que es presenti una crisi miastènica és imprescindible l’administració intramuscular de neostigmina i, en casos rars, difícilment controlables, la pràctica de plasmafèresi. En ocasions pot ser necessari mantenir la funció respiratòria amb intubació traqueal i ventilació assistida. Pot passar, encara que és extremadament infreqüent, que els pacients tractats amb fàrmacs anticolinesteràsics presentin efectes colinèrgics del tipus vòmits, sudació, hipersalivació, llagrimeig, miosi i pal·lidesa. En casos greus apareixen bradicàrdia, hipotensió, confusió i coma. Per evitar aquests efectes és aconsellable la utilització conjunta d’atropina (0,3-0,6 mg).

Timectomia. El tractament quirúrgic està indicat en els pacients en els quals s’ha pogut demostrar l’existència de timoma. Així mateix, la timectomia és la segona mesura que s’ha de prendre en els individus entre 14 i 60 anys abans d’emprar corticoides o immunosupressors. La timectomia proporciona una millora clínica en un 70% de malalts aproximadament. La timectomia ha de ser “màxima” i cal abordar-la en direcció transcervical-transesternal.Encara que en qualsevol pacient amb miastènia greu generalitzada pot considerar-se la timectomia, no sembla indicada en les formes oculars pures, en adolescents o en ancians.La inducció anestèsica no requereix cures especials, encara que és preferible usar relaxants musculars. Si els pacients rebien, a més, tractament amb prednisona abans de la intervenció, cal administrar-los dosis equivalents per via parenteral. Després de la intervenció quirúrgica ha de reiniciar-se el tractament amb piridostigmina.

Tractament immunosupressor

La prednisona a dosi d’1 mg/kg./dia és el primer fàrmac immunomodulador d’elecció. Al cap de tres mesos de l’inici i segons l’evolució del pacient, aquestes dosis disminueixen de forma progressiva fins a passar a administrar el fàrmac en dies alterns. El tractament, a dies alterns i en la menor dosi possible, ha de ser mantingut per un període perllongat. Alguns autors prefereixen l’ocupació inicial d’un tractament en dies alterns amb l’objecte d’evitar els efectes inhibidors que els glucocorticoides exerceixen sobre el funcionament de l’eix hipotalàmic hipofític. En aquests casos, les dosis d’inici poden ser de 100 mg de prednisona en dies alterns, i anar rebaixant de forma progressiva la dosi a mesura que millora la malaltia.Encara que no se sap el temps que cal mantenir el tractament abans de considerar que és un fracàs terapèutic, és aconsellable administrar-lo durant 3 mesos a dosis completes. El mecanisme d’acció de la prednisona en la miastènia greu és desconegut, encara que s’ha relacionat amb el seu efecte immunodepressor. De fet, es detecta una disminució progressiva dels anticossos antireceptors d‘acetilcolina quan es controlen els nivells plasmàtics dels pacients.No s’ha demostrat que els fàrmacs que provoquen una immunodepressió més selectiva, com la ciclofosfamida, el metotrexat o l’azatioprina, aconsegueixin millors efectes que la prednisona, com a fàrmac inicial. No obstant això, l’azatioprina, associada a la prednisona o sola, pot ser molt eficaç en el control de la miastènia generalitzada. La dosi recomanada és de 2 – 3 mg / kg / dia. Els seus efectes terapèutics triguen de 3 a 6 mesos, i cal fer inicialment el monitoratge de la funció hepàtica i l’hematopoesi. Amb ciclosporina A s’han aconseguit remissions clíniques fins i tot en pacients amb fracàs terapèutic amb altres opcions. La dosi que s’empra és generalment de 5 mg/kg/dia, i cal fer el monitoratge de la concentració plasmàtica i la funció renal. Les dosis poden augmentar o disminuir en funció de la resposta clínica. Es pot emprar gammaglobulina humana endovenosa a dosis elevades en pacients amb quadres clínics de gravetat. Aquest tractament produeix respostes clíniques transitòries, per la qual cosa només hem de plantejar-nos-en la utilització en situacions crítiques. La plasmafèresi s’ha de reservar per a les crisis miastèniques, per als casos greus i amb falta de resposta al tractament convencional i, en ocasions, com a terapèutica prèvia a la timectomia.

Dra. Isabel Illa Sendra
Servei de Neurologia – Secció de Patologia Neuromuscular
Professora de neurologia. Universitat Autònoma de Barcelona

Text on the button

Click edit button to change this text.

Uso de cookies

Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Si continúa navegando está dando su consentimiento para la aceptación de las mencionadas cookies y la aceptación de nuestra política de cookies, pinche el enlace para mayor información.plugin cookies

ACEPTAR
Aviso de cookies